据《铁岭县志》记载，他是名宦后裔，为清汉军镶白旗轻骑都尉高天爵的第五子，后因其兄高其位有军功，雍正皇帝特嘉改汉军镶黄旗。高其佩八岁学画，遇稿辄模，积十余年，盈二簏。随叔父高承爵游宦广东，时广东官衙内有西席吴韦，能以指作画，高其佩受其影响较深。十七岁时丧父，由叔辈高承爵诸人抚养，未应科举，由祖荫在康熙三十三年（1694年），出任姚州牧，次年转任虞部郎。康熙四十年，（1701年）受宿州知县，两年后，内迁工部员外郎。
康熙四十五年（1706年）外放分巡浙江温处道，随后，他在署年轻运使任中，因亏欠盐课丢官。康熙五十四年（1715年），高其佩重踏仕途，出任四川分巡川南水宁道达六年之久，直到康熙五十九年（1720年），升任四川按察使，在成都任职。雍正元年（1723）内迁光禄侍郎，九月升刑部右侍郎。第二年升正红旗汉军都统，仍领刑部右侍郎之衔。雍正五年（1727）七月，因于刑部右侍郎任内定谳中有失，惨遭革职，从此脱离仕途，时年六十七岁。他虽久居他乡，身游宦海，但不忘故乡，在画上常题有：“铁岭高其佩指画”、“铁岭高七郎”、“铁岭古狂”，因此时人对其有“高铁岭”之称。
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现代指画大师潘天寿曾议指画：“运笔作线，欲粗欲细，欲浓欲淡，远不如使用毛笔为方便，这也是大缺点，也是大优点，正因为不方便，不流畅，断断续续，粗粗细细，湿处极湿，干处极干，造成一种独特的浓重古朴之感，显得比笔画更刚、更辣、更涩，也更见骨。”可见指画作为一种独出心裁的表现手法，经过高氏的创造而独树一帜，标新立异又别具情趣，不失为中国绘画百花园中的一株奇葩。
高其佩早年也曾用传统的毛笔作画，中年后因久未形成自己的风格，故开始弃笔用指，“舍笔而求之于手”，被后世尊为指画开山鼻祖。高其佩的指画题材包罗万象，山水、人物、花卉、虫鸟，或气势磅礴，或刻划细微，对指画创造了各种表现手法，将“画尽意在”、“意在画外”的中国画艺术风格发挥得淋漓尽致。如这幅《松鹰图》轴，作者独出心裁，没有描绘松树的根部和主干，而只是截取一截松枝从左上破画而出，曲折回环而下，到下方又分出一些枝杈，枝尖一直延伸到画底，枝干上数处松针蓬松，一蓬蓬如钢针劲挺，又像打开的折扇。一只小鸟悠悠穿行在松枝间，神态悠闲可爱。在小鸟上方的松枝粗处，一只体形硕大的老鹰此刻双爪紧紧抓牢松枝，身躯和头颈向下弯曲得十分夸张，弯曲如钩的鸟喙展示出老鹰凶猛的一面，目光专注，机警锐利，注视着从身边掠过的小鸟，似乎正等待着佳的搏击机会。可怜的小鸟此时根本没有察觉到即将到来的危险，双翅张开，仰头向上，似乎在寻找一处暂时的栖息之地，让人在观画中很快融入其中，为小鸟的命运深深担心起来。画上有作者款识：其佩指画。钤“且园”白文印。
高其佩(1660年至1734年)，字韦之，号且园、南村、书且道人等，辽宁铁岭人，“扬州八怪”之一的李鱓和同为扬州画派的高凤翰曾师从于他。高其佩工诗善画，所绘山水人物受明代画家吴伟影响较多，花鸟学元人陈琳、张守中。清代张浦山在《国朝画徵录》中写到：“高且园(其佩)善指画，画人、山水花鸟、鱼虫、鸟首，天资超迈，情奇逸趣，信手而得，四方重之。”
雍正三年（1725年）授文渊阁大学士兼礼部尚书，加太子少傅。雍正五年（1727年）正月，卒，谥“文恪”，入祀贤良祠。
高其倬，字章之，高其佩叔高荫爵之子，为高其佩弟。康熙三十三年（1694年）进士。改庶吉士，迁内阁学士。工于诗，又善书画，有奏疏和味和堂诗集传世。康熙五十九年授广西巡抚。雍正继位后，擢升云贵总督。雍正二年，师定青海。雍正三年，晋兵部尚书衔，旋调浙闽总督，以功名卓著，入觐太子太保。
高尚义之子高天爵，即高其佩父亲，字君宠，为铁岭贡生，行后任大学士。据清代《国朝先正事略》载：公少读札，善骑射、慷慨重义。顺治四年（一六四七年），任山东高苑县知县，不久升河南信阳知州、长沙知府。顺治十六年（1659年），任江西建昌知府（府治设今南城县），高其佩出生在此地。康熙十三年（1674年），高天爵升任两淮盐运史，未赴任，适逢耿精忠据闽叛，纵党入江西，有人建议高天爵速赴任离开此地，高天爵以“吾守此土十六年，虽代受，岂可速去，当殉此城耳”答之，遂率家丁数十人御贼万年桥。
