于过去非常短一段时间，制药行业以此严苛监管与法规要求过分激进因而遭行业所诟病。而且有专家断言-制药行业是21世纪比较缺乏创新性的行业之一。想一想，制药行业承担着作为全台人类提供医疗保健产品的重任，反而得到这样的评价，委实有些让人惊讶。于过去一段时间，美国FDA相继推出时隔制造（CM）的概念，并且鼓励一些领先企业申请试点。对中国制药行业，亦遭低廉的制造成本所困扰，对大洋彼岸的试点进展非常是关心。
不过制药行业的自身特点，假如没有权威法规或是指南来规范如何做，各国制药行业面对CM引发的思考也停留于理想之中，相距实践仍然有非常短距离的。于2019年2月26日，FDA颁布了涉及CM的关键性指南草案《Quality Considerations for Continuous Manufacturing》，必然对于此话题的推动起到巨大作用。
笔者深夜加班，对于此指南主要内容与要点予各位制药同仁介绍一二。
FDA颁布涉及CM的关键性指南草案
指南分为六部分，依次是介绍、背景、质量考虑、申报文件之中的信息位置、定义、参考文献等。依据内容可以判断，第三部分质量考虑是指北主体部分，上面把试点介绍这部分。
指南第三部分分为7个小章节，依序是时隔制造的关键性概念、控制策略、工艺验证、制药质量装置的额外考虑、工艺放小、稳定性要求、现有批次管理到时隔制造的桥接处理等。
章节1：于这部分，指南提到一个关键性概念---工艺动态性。CM有所不同在传统的批次生产，于CM之中，生产工艺始终处于动态变化之中。工艺动态性的理解，包括：物料输入的属性是变化的，例如效价、流动性质等；工艺条件绝不是一成不变的，或者变化的；也需要考虑设备元素。借以对于时隔制造的工艺实现可控，所有材料性质应该遭保留以期在前面的追溯。
此外是有关批次定义的确认。FDA指南确认，目前法规下面的批次定义对时隔制造是适用的。并专提到，根据有所不同时间段划分批次的方法，必需建立物料性质与批次的关联关系。
章节2：控制策略。可以说，借以实现时隔制造，这部分内容是比较关键性的。于这里，FDA指南提到如下控制策略可以采用：输入物料性质控制、工艺监控与控制、物料分流（用于出现偏差时的处理）、即时放行测试、质量标准、设备参数控制、装置整合数据处理与管理。
章节3：工艺验证。于这部分，FDA指南引用了2011年FDA工艺验证的概念，把工艺验证分为三个阶段，依次是︰工艺设计、工艺性能确认与持续工艺确认。
章节4：制药质量装置的额外考虑。对目前存在的制药厂房与设备，假如要实施时隔制造（CM），需要考虑如下问题：处理计划与非计划的工艺波动、原辅料与过程物料的问题调查、过程物料的分流策略、CAPA流程的优化、工艺验证流程的优化、设备维护与确认的流程变更、QRM的使用。
章节5：工艺放小。于这部分，FDA指南重要讨论了如下问题︰对传统工艺，工艺放大设计设备体积变大和参数调整。因而对CM而言，工艺放大涉及如下三种模式：工艺时间变化不过物料速度绝不变，工艺时间绝不变因而物料速度变化；后面二者均变化的情况。
章节6：稳定性。假如实施了CM，对稳定性测试提出了全新的挑战。FDA指南于这里提到：由于申报阶段，需要三个批次稳定性数据。对稳定性测试，有两种选择：选择一、缩短时隔制造时间段，提供三个比较长时间段的批次稳定性数据用以构成支持一个比较短时隔制造工艺的数据链条。选择二、提供一个时隔制造工艺批次的稳定性数据，不过必需获得工艺变异的信息。
章节7：现有批次管理到时隔制造的桥接工作。FDA指南提到，假如制药企业要实施这种转变，必需依照深远变更用以处理，并且考虑这种变更对产品质量的影响，及对于企业目前质量体系的影响。
无论如何，制药企业的时隔制造时代的曙光已出现。这缕曙光，可能在照射于口服药品之上，亦可能在先照射于原料药生产之上。换句话说，我们期望这个作为人类承担了重大责任的行业，于急速变更之中持续前进。
